临床试验期间，做好SUSAR报告的管理是药物警戒部门实现受试者保护的重要途径之一；而审查申请人递交和分发的SUSAR报告，也是监管和伦理机构监测试验药物安全性的重要手段。2022年2月CDE发布文献，对近两年SUSAR报告的共性问题进行了总结，并给出了建议。来自监管的声音，请细读~
法规依据
- 《E2A：临床安 全数据的管理：快速报告的定义和标准》
- 《M1：监管 活动医学词典（MedDRA）》
- 《E2B（R3）：临床安 全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》
- 《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》（简称“《标准和程序》”）
- 《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（1.0 版）》（简称《常见问答》）
问题及建议
以下问题来自于对药物警戒系统问题邮箱（[email protected]）问题的整理：提出咨询问题的 160 家公司中包括 46 家 CRO、 107 家国内外制药企业、7 家其他单位（研发机构、药 物警戒系统供应商等）。在一定层面上可见，以申请人为责任主体的临床试验期间药物警戒制度已在我国初步建立并实施。
1 快速报告范围
根据《标准和程序》第一条，申请人获准开展药物（包括中药、化药及生物制品）临床试验后，对于临床试验期间发生的（包括中国境内和境外）所有与试验药物肯定相关或可疑的SUSAR，以及《标准和程序》规定的其他情形，都应在规定的时限内向国家药品审评机构进行快速报告。
在《常见问答》中对范围进行了再一次的解释，即此处的临床试验包含：
- 与新药（中药、化药、生物制品） 注册申请有关的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验
- 批件中有特别要求的Ⅳ期临床试验，批件中无特别要求的Ⅳ期临床试验不按此要求报告， 可按上市后相关要求进行报告
- 承诺性临床试验
- 需要开展临床试验的已上市产品申请增加新的人群或新的适应证
- 需要开展临床试验的已上市产品的重大改变（如新剂型、新给药途径、新生产工艺）等
- 以上临床试验期间，申请人从其他来源获得的与试验药物相关的非预期严重不良反应及其他潜在严重安全性风险的信息也应当向药审中心进行快速报告
1.1 生物等效性试验（BE试验）
根据《国家食品药 品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备 案管理的公告》（2015年第257号），对于经备案开展的生物等效性试验（bioequivalencg, BE）是否需要快速报告。
一般而言，针对上述情况的仿制药或已上市药品，原研药的研发较新药已经比较充分，作为主要文件参考的研究者手册中试验药物的参考安全信息 （reference safety information, RSI）也比较全面，因此发生SUSAR的概率就大大降低。目前并未强制要求经备案的BE试验上报SUSAR，但考虑BE试验多在健康受试者中开展，为更好地保护受试者的安全，建议当试验发生重大安全性风险时及时上报。同时，若发生SUSAR，申请人也应按要求进行快速报告。经备案的BE试验无受理号，可以填写BE备案号。
1.2 联合用药临床试验
根据《药品注册管理办法》 第二十七条，获准开展药物临床试验的药物拟增加适应证（或者功能主治）以及增加与其他药物联合用药的，申请人应当提出新的药物临床试验申请，经批准后方可开展新的药物临床试验。
联合用药试验往往会涉及2种或2种以上药物，且有时申请人并非同一法人，为了更规范地进行风险管理，各方应对彼此的职责进行协商约定，以更有效地实施临床试验风险控制，保护受试者安全。
①联合用药均为未上市药物，发生SUSAR 时，仅由一方申请人上报即可，确保不要漏报和重复报告，同时应将此联合用药临床试验的受理号填在首位，另外，单药受理号也需一并列出。②联合已上市药物且适应证已批准，发生SUSAR时，如果能完全排除试验药物的相关性，可以明确由已上市药物引起，则按上市后药物要求报告，向该药物生产商和/或由临床试验机构直接向国家药品督监管理局药品评价中心进行报告。
1.3 研究者发起的临床试验
研究者发起的临床试验（investigator initiated trial, IIT）是临床试验的重要组成部分。由研究者发起，以扩展和优化现有疗法为目的，在为临床治疗方法收集重要信息、开拓新适应证、与其他药物联用以进一步提高疗效等方面具有重要意义。
①上市后药物的IIT，当发生SUSAR时，则按上市后相关要求报告。②上市前药物的IIT，目前主要分为2类：一是试验药物是经国家药品监督管理部门审评审批后许可进行临床试验，研究者又发起关于此试验药物的其他临床试验，那么此种情况，申请人依然是责任主体，对于IIT中发生的SUSAR， 则属于“其他来源”，需要按照要求进行快速报告；二是试验药物未经国家药品监督管理部门审评审批， 仅是研究者自发开展的，多由研究者所在机构学术专业委员会和伦理委员会审核批准，无注册相关受理号，那么此种情况下发生的SUSAR则无需向药审中心进行快速报告。
2 快速报告的提交方式
2.1 SUSAR个例报告
对于个例报告的提交方式，目前仅通过电子途径递交，不再接收纸质版报告。
申请人可自行选择使用Gateway方式或申请人之窗上传XML文件方式提交，2种方式可以任选其一，但无论选择哪种方式，在正式报告之前，申请人均需要提前与药审中心的药物警戒系统进行对接测试，否则系统将无法接收报告。同时，建议申请人可以2种方式均完成测试，当Gateway出现故障时，依然能通过申请人之窗上传XML文件形式提交，从而保证在规定的时限范围内进行快速报告。
对于个例报告首次报告后的随访报告，申请人应保证每次提交的随访报告编号与初始报告相同，即全球唯一病例识别码C.1.8.1（worldwide unique case identification number）需保持一致。若后续随访过程中，发现其严重性标准降级或已上报信息的更正，建议在上报随访报告的同时，在 H.1 病例叙述（case narrative including clinical course, therapeutic measures, outcome and additional relevant information）中更新相关表述。
2.2 其他潜在严重安全性风险信息的非个例报告
除了SUSAR个例报告之外，对于非个例的、其他潜在的严重安全性风险信息，申请人也需对每种情况做出科学的判断并及时报告。
一般而言，对于明显影响药品风险获益评估的信息或可能考虑药品用法改变， 或影响总体药品研发进程的信息，均属于此类情况， 如对于已知的、严重不良反应，其发生率增加，判断具有临床重要性；对暴露人群有明显的危害，如在治疗危及生命疾病时药品无效；在新近完成的动物试 验中的重大安全性发现（如致癌性）。
非个例的、其他潜在严重安全性风险信息的快速报告可在药审中心网站通过申请人之窗的“临床试验期间安全性风险管理”栏目进行电子递交。
3 非预期及因果关系判断
3.1 非预期判断
非预期是指临床出现的不良反应性质、严重程度、后果或频率，不同于试验药物当前相关资料，超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息所描述的预期风险。
对于临床试验期间的SUSAR，研究者手册应作为主要文件用以判断某不良反应是否预 期或非预期的安全性参考信息。研究者手册中应有单独的章节，用来专门描述试验药物的参考安全信息（RSI）。如某不良反应术语比RSI中的不良反应更特异、更严重，则认为是非预期的；RSI中提到了关于某同类药品的不良反应，但该不良反应并没有特别指出与试验药物相关，那么当发生相同不良反应时，则认为是非预期的；RSI中只在临床前或非人类实验研究中出现的不良反应也认为是非预期的。
3.2 因果关系判断
药物与不良事件的因果关系判断，是指结合患者疾病情况、药物特性、治疗情况、 流行病学统计及安全性数据库信息等，综合评价该不良事件与试验药物的相关性。
因果关系判断是药物警戒中很关键的一个环节，常常也存在很大的困难。目前，国际上在临床试验期间的因果关系判断上依然缺乏统一的、公认的评价标准。但是，对于临床 试验期间的SUSAR个例报告，“无法评价”“未知” 等不宜作为相关性判定结果进行报告。申请人在药物临床试验期间，判断与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应，均需要按《标准和程序》以个例安全性报告的方式快速报告。当申请人和研究者在不良事件与药物因果关系判断中不能达成一致时，其中任一方判断不能排除与试验药物相关的，都应该进行快速报告。
目前肿瘤等适应证的药物临床试验中，可能出现较多的死亡病例。在盲态试验下，当以死亡为主要疗效终点时，一旦破盲，临床研究的完整性将无法保全。在这些或相似情况下，最好是可先同监管机构达成一致，并将其作为疾病相关而不作为常规快速报告。若为开放试验，受试者发生死亡，申请人作为责任主体，应尽量对死亡事件进行全面分析和评估，判定是由试验药物引起还是疾病进展导致的，如能明确受试者因疾病进展而导致的死亡，则无需按SUSAR进行快速报告。
4 个例报告数据元素
4.1 受理号
受理号是我国药品监管部门和审评机构对临床试验药物的重要识别码，根据受理号可与药物进行关联，有助于监管机构进一步开展药物临床试验期间安全评估及风险监管工作。目前多存在同一药物在不同国家申报临床研究申请（investigational new drug, IND）时，所用的药物名称不同。我国接收境外快速报告时，若申请人未按要求填写该药物在中国申请IND 的药物名称或受理号，而填写了境外IND药物名称，此时，药审中心接收报告后则无法辨别该药物。
ICH E2B（R3）格式下，受理号可填写于G.k.3.1（authorisation/application number）中，该字段有字符数限制，为35 AN，我国受理号一般为11位字母和数字组成，因此目前该字段下最多只能填写3个受理号。如果涉及的受理号太多，G.k.3.1项下字符数无法满足，可填写在数据元素 H.1 项下。
虽 然，ICH E2B（R3）将不同类型的个例安全报告在电子传输中使用的数据元素的定义进行了标准化。但是由于各个国家的监管需求及实际情况的不同，一些监管机构往往会发布适合本国的E2B（R3）区域实施指南， 因此，为推进 ICH E2B（R3）指导原则在我国的转化实施工作，促进上市前、后个例安全性报告数据及时有效传输，国家监督管理局药品评价中心会同药品审评中心及其他有关部门组织编制完成了《个例安全性 报告 E2B（R3）区域实施指南》，已于2019年11月22日发布。其中区域元素 G.k.CN.4（批准文号/受理号）对于临床试验期间的SUSAR个例报告是必填项。虽然目前仍在过渡阶段，尚未强制要求申请人完全按照区域实施指南进行快速报告，申请人也应尽快考虑系统的升级与优化，以适应未来严格按区域实施指南进行快速报告时编码新增的区域元素。
4.2 病例叙述
病例叙述是指 ICH E2B(R3) 中的字段元素 H.1。该字段为自由文本，其填写的规范性、准确性、完整性对于评估不良反应的严重程度、与试验药物的相关性以及临床试验安全性风险具有重要意义。此部分内容应包括但不限于受试者基本情况、既往疾病及用药、入组前基线情况、入组后治疗情况、周期内用药时间及不良反应发生前最后一次用药的时间、不良反应开始及变化过程、严重程度、相关检查结果、是否给予治疗及治疗用药后的转归情况、研究者和申请人各自对相关性的判断结果及依据等。
《个例安全性报告 E2B（R3）区域实施指南问答文件》中提到关于病例叙述（H.1）、报告者的评论（H.2）以及发送者的评论（H.4），境内报告必须填写中文，境外报告可填写中文或英文。结合目前的要求及行业内通行做法，中国境内SUSAR初始报告的病例叙述应用中文填写，若目前确有困难，至少应在H.5.r（case summary and reporter’s comments in native language）项下用中文进行表述。
5 讨论
开展临床试验期间药物警戒是国际上通行的做法，也是药品全生命周期监管必不可少的重要环节。临床试验期间药物警戒相关工作已在我国广泛实施， 截至2020年12月31日，已有224 家国内外制药企业递交SUSAR个例报告，涉及567个试验药物；共接收来自国内外的SUSAR个例报告31万余份，涉及病例12万余，其中来自中国的个例报告约占总体的9%，涉及病例约占 7%。来源国内的报告数量及病例占比较低，对于该药品安全性评估及风险管控，申请人则需参考全球相关的安全性信息来进行综合分析。
个例报告是安全性分析的基础和基本单位，但往往很难靠个例对试验药物进行安全性整体评估，因此定期审查所有安全性信息的汇总数据是必不可少的。对于更常见的事件，为了探索其与药物可能的相关性，更好地进行药品全生命周期管理，节省更多审评资源，申请人对汇总数据的分析既重要又恰当。
2019 年修订颁布的《中华人民共和国药品管理 法》标志着中国药品管理进入了一个崭新的时代。其中第十二条规定国家建立两项全新的基本制度，一是建立健全药品追溯制度；二是建立药物警戒制度，首次将药物警戒制度入法，给我国药物警戒事业的发展带来前所未有的机遇和挑战。申请人应准确理解国内外药物警戒相关的指南、法规等要求，及时更新观念意识，在实施快速报告的过程中，加强与监管机构的沟通交流，并将高质量的SUSAR个例报告或其他潜在严重安全性风险信息的非个例报告及时传递给监管机构，以更好地评估药物的风险 – 获益，保护受试者安全。